主页 > 查询

【人物与科研】中国海洋大学刘延凯副教授课题组:含手性缩醛的桥环化合物的多样化合成

时间:2019-07-01 来源:NIEBURG丽堡格
传递最新鲜的科研资讯
点击上方蓝字 CBG资讯 加关注


导语

含有两个手性桥头碳原子的methanobenzodioxepine骨架广泛存在于许多生物活性天然产物和药物中。因此,这种含手性缩醛的桥环骨架的合成受到了化学家的广泛关注。近日,中国海洋大学医药学院刘延凯课题组首次介绍了一种通过m-CPBA原位氧化β-酮酸酯生成α-羟基-β-酮酸酯,进而构建具有6,6,5-桥环结构的methanobenzodioxepine骨架的有机不对称催化合成方法。该成果近期发表在Organic Letters(DOI: 10.1021/acs.orglett.8b03654)。



刘延凯副教授



前沿科研成果


含手性缩醛的桥环化合物的多样化合成


Methanobenzodioxepine骨架的合成受到了化学家的广泛关注,但由于该类骨架的结构复杂性和刚性,目前几乎没有不对称催化方法的报道。2016年,Jøgensen课题组首次报道了通过不对称亚胺催化傅-克反应制备手性methanobenzodioxepine骨架的方法,但反应中存在半缩酮与半缩醛的竞争反应(Chem. Eur. J. 201622, 16810)。因此,这类桥环缩醛结构的对映选择性构建是相当具有挑战性的。近日,中国海洋大学刘延凯课题组开发了一种高效的有机催化三步串联反应,成功构建了手性methanobenzodioxepine骨架,并通过控制氧化剂m-CPBA的加入量实现了不同桥环缩醛骨架的构建。


首先,作者对methanobenzodioxepine骨架进行了逆合成分析,通过亚胺催化的邻羟基肉桂醛与含羟基亲核试剂不对称加成,可得到含有半缩醛和游离羟基的关键中间体,随后中间体经酸催化形成分子内缩醛(Scheme 1)。



Scheme 1. Methanobenzodioxepine骨架的逆合成分析

(来源:Organic Letters

 

作者在研究中发现α-羟基-β-酮酸酯2很不稳定,其在柱层析纯化过程中易被氧化生成α-羰基-β-酮酸酯7(Scheme 2)。因此,作者通过m-CPBA原位氧化β-酮酸酯来合成α-羟基-β-酮酸酯。同时,副产物m-CBA可进一步作为酸性添加物促进亚胺离子中间体的形成,从而实现2与邻羟基肉桂醛3a的不对称Micheal加成;所得中间体5通过分子内缩醛化得到目标化合物6



Scheme 2. 合成策略的设计

(来源:Organic Letters

 

作者首先研究了DCE中苯甲酰乙酸乙酯1am-CPBA在60 ℃下的原位氧化(Scheme 3a)。研究显示,1a完全消耗后,2a3a未能在氨基催化剂4的作用下得到预期的关键中间体5a;同时2a大部分被氧化成7a。因此,作者采用较为稳定的底物2b作为原料,在没有酸性或碱性添加物的条件下,其直接在4的作用下与化合物3a反应,得到目标产物6b(Scheme 3b)。以m-CBA(20 mol%)为酸性添加剂,反应比较缓慢。当m-CBA的加入量增加到100 mol%时,反应几乎不发生。此外,作者将3a4等量结合,得到活泼中间体8;然后8与制备得到的2b反应,同样可得到目标化合物6b。然而,当添加大量m-CBA时,8的生成受到抑制,反应得到不活泼的中间体8’(Scheme 3d),其不与2b反应。上述结果解释了半缩醛5a在一锅反应中未形成的原因:反应混合物中存在2.4当量m-CBA


Scheme 3. 控制实验

(来源:Organic Letters

 

因此,作者采用DIPEA作为添加物,中和原位氧化的副产物m-CBA,从而顺利得到目标产物6,同时,碱添加物的存在可促进活泼中间体8的形成,并活化α-羟基-β-酮酸酯2b,以促进反应的进行(Scheme 4)。



Scheme 4. 手性Methanobenzodioxepine骨架的串联合成方法

(来源:Organic Letters

 

接下来,作者通过模型反应的建立和条件的筛选,获得最优的反应条件,并进一步对底物适用性进行考察(Scheme 5)。当β-酮酸酯1被不同电性及不同位置的取代基取代时,其均可以较高的对映选择性和产率得到目标产物6a-6f。同时,噻吩及萘取代的β-酮酸酯同样适用于该反应。然而,脂肪族取代的β-酮酸酯参加反应时,得到一组非对映异构体6i6i’,且其对映选择性有所降低。同样,β-酮酸苄酯及叔丁酯底物可反应得到目标产物6j6k,且其对映选择性有所降低。随后,作者对肉桂醛底物3进行了考察,其同样具有较好的适用性。但肉桂醛的3位被取代时,反应不能进行。



Scheme 5. 底物拓展1

(来源:Organic Letters

 

随后作者发现,在缺少m-CPBA时,β-酮酸酯1a可直接与邻羟基肉桂醛3a加成,并进一步在BF3∙Et2O的作用下关环得到6,6,6-桥环化合物10a,该串联反应同样具有较高的产率和对映选择性(Scheme 6)。



Scheme 6. 6,6,6-桥环化合物的合成

(来源:Organic Letters

 

作者还对上述反应的底物适用性进行了考察,当13分别被不同取代基取代时,反应均可以较高产率和对映选择性得到目标化合物(Scheme 7)。



Scheme 7. 底物拓展2